何川
1Nature:m6A通过（guò）YTHDF 1促进海马依赖性（xìng）学（xué）习和（hé）记忆
N6-甲基腺苷(m6A)是哺乳动物信（xìn）使RNA上最普遍的内部RNA修饰，通过m6A特异性结合蛋白（bái）调控（kòng）修（xiū）饰转录（lù）的目的和功能（néng）。在神经系（xì）统（tǒng）中，m6A数（shù）量丰富，功能多样。在之前（qián）的研（yán）究中人们得知，m6A标记不（bú）同（tóng）生理过程中协调降解的mRNAs组，但（dàn）是，在体内m 6A和mRNA翻译的相关（guān）性仍然是未知的。
本文中，研（yán）究人员（yuán）发现，通过结合蛋（dàn）白YTHDF 1，m6A促进成年（nián）小鼠海马体神经元刺激反应的转录的（de）蛋白（bái）翻（fān）译，从而促进学习和记忆。敲（qiāo）除（chú）Ythdf 1基（jī）因的小鼠显示学习和记忆缺陷以及海（hǎi）马突触传递受损。YTHDF 1在成年Ythdf 1-敲除（chú）小鼠海（hǎi）马体中的（de）再表达，可以（yǐ）修复行为和（hé）突触缺陷，而海马体上（shàng）特（tè）异性精确敲（qiāo）除Ythdf 1或METTL 3（其编码了（le）m6A甲基转移酶复合物中（zhōng）的催化（huà）组分）则重现为海马体（tǐ）缺乏症。海（hǎi）马体（tǐ）上mRNAs的YTHDF 1结合位点和m6A 结合位（wèi）点确定了关键的神经元基因。新生蛋（dàn）白标记和海马体神经元系绳报（bào）告试验表明（míng），YTHDF 1以神经元刺激依赖的方式促进蛋白质（zhì）合（hé）成（chéng）。总（zǒng）之，YTHDF 1有助于翻译m6A-甲基（jī）化神经元mRNAs对神经元（yuán）刺激的反应，这一过程有助于学习和（hé）记忆。
高表达YTHDF1(AAV-YTHDF 1)和对照(AAV-对照)的AAV结构示意图。
研究证明，YTHDF 1的缺失损害了海马体突触的基础传递和LTP。YTHDF 1的存在可以加速（sù）新的（de）蛋白（bái）质合成，这是突触可（kě）塑性和记忆形成的长期变化所必需（xū）的；Ythdf 1-KO小鼠，刺激依（yī）赖的（de）蛋白质（zhì）合成减弱，导致突触强化效率较低（dī），达（dá）到记忆形成阈值的可能性较低。m6A对翻（fān）译的促进作（zuò）用（yòng）可（kě）能是（shì）通过刺激诱导，如文中对（duì）YTHDF 1的作用，这可能代表RNA甲基（jī）化依（yī）赖（lài）的（de）翻译调节的一个重要方面。
原（yuán）文链接：
https://www.nature.com/articles/s41586-018-0666-1
2Cell Research:A dynamic N6-methyladenosinemethylome regulates intrinsic and acquired resistance to tyrosine kinaseinhibitors
白血病是一（yī）种（zhǒng）侵袭性恶性肿瘤，通常与激（jī）活受（shòu）体酪氨酸激酶（méi）（RTKs）突（tū）变有关，包括BCR / ABL，KIT和FLT3等。许多针（zhēn）对（duì）这些突变的（de）酪（lào）氨酸激酶抑（yì）制剂（jì）（TKIs）已进入临（lín）床，但迅速（sù）获得对TKIs的（de）抵抗是成功（gōng）治（zhì）疗白血病的主（zhǔ）要（yào）障碍。最（zuì）常被引（yǐn）用的机制（zhì）是获得性（xìng）药物抗性突（tū）变，其（qí）损害药物结合或绕过抑（yì）制的RTK信号传导。然而，这（zhè）不足以揭示（shì）药物暴露后TKI耐药（yào）性的出现（xiàn）相（xiàng）对（duì）迅速的情（qíng）况。在（zài）“药（yào）物假期（qī）”之（zhī）后，抗性表型（xíng）是可逆的。许多具有（yǒu）抗性的（de）患者（zhě）也仅表达天然激酶（méi）（例如，BCR / ABL）或已（yǐ）经激活平行途（tú）径，涉及癌基因的过度简化（例如（rú），BCL-2，BCL-6，AXL和MET）。
事（shì）实上，最近的研究结果已经将获（huò）得性TKI耐药性与肿瘤（liú）内的细胞（bāo）异质性（xìng）和表观基因组构（gòu）型的动态变异联系起来。据推测，异质性肿瘤（liú）细胞群中不同的表观遗（yí）传模（mó）式（shì）可（kě）以在细胞命运决定基（jī）因的表达中产生（shēng）多样性。通过药物选择可（kě）以迅速发展。然而，TKI抗性中（zhōng）关键表观遗传事（shì）件的描述远未完成。
N6-甲基腺苷（m6A）是哺乳动（dòng）物（wù）mRNA最常见的上皮转录组修饰.14,15,16它由甲基转移酶复合物（如（rú）METTL3-METTL14）安装，可被去甲基化酶清除（chú）（如FTO和（hé）ALKBH5）。虽然任何特定m6A残基的确切作用尚不清（qīng）楚，但21个丰富的证据支持m6A甲基化，一般来说（shuō），严格（gé）调节（jiē）mRNA稳（wěn）定性，剪接（jiē）和（hé）/或蛋白质翻译，从而影响基因表（biǎo）达。一致地（dì），沉默m6A甲基（jī）转移酶（例如，IME4，METTL3的酵母直（zhí）向同（tóng）源物）或FTO的敲低改（gǎi）变m6A丰（fēng）度，重新建模基因表（biǎo）达（dá）谱和/或转录物的可变（biàn）剪接模式。
尽管最近关于角色的（de）工作m6A在各种生（shēng）物学过程中（zhōng）的作（zuò）用，m6A甲基化是否以及如何（hé）调（diào）节TKI选择（zé）下的细胞（bāo）命运决（jué）定仍（réng）然未（wèi）知。我们假设，暴露于TKI后（hòu），m6A甲基化的可逆性质使（shǐ）得携带m6A位点的一（yī）组增殖（zhí）/抗凋亡（wáng）癌基因上调，从而帮助细胞亚群逃避TKI介导的杀伤。为了测试这一点，我们模拟并表征了不同白血病模（mó）型中的TKI抗性（xìng），并直接在白血病细胞（bāo）的转录组中（zhōng）定位m6A。我们的研究结果（guǒ）表明，内在和诱导型FTO-m6A轴作（zuò）为表（biǎo）征白（bái）血病细胞异质性的新标记，以及白血病细胞产生TKI抗性（xìng）表型的（de）广（guǎng）泛防御机制。我们的（de）发现确定（dìng）了（le）针对FTO-m6A轴预防/根除获得性TKI耐药性的可（kě）行性（xìng）。
研（yán）究人员（yuán）的研（yán）究结果显示在酪氨（ān）酸激（jī）酶抑制剂（TKI）治疗（liáo）期间开发抗性表型取决于白（bái）血病细胞中FTO过表达（dá）导致的（de）m6A减少。这种失（shī）调的FTO-m6A轴预先存在（zài）于幼稚细胞群中（zhōng），这些细胞群具（jù）有（yǒu）遗传同质性，并且（qiě）响应TKI处理（lǐ）是（shì）可诱导（dǎo）/可逆（nì）的（de）。具有mRNAm6A低甲（jiǎ）基化和FTO上调的细胞在小鼠中表现出更高的TKI耐受性和更（gèng）高（gāo）的生长速率。通过FTO失活的m6A甲（jiǎ）基化的遗（yí）传或药理学恢复使得对（duì）TKI敏感的抗（kàng）性细胞。
从机制（zhì）上讲，FTO依（yī）赖性m6A去甲基化增强了携（xié）带（dài）m6A的增殖/存（cún）活转录物（wù）的mRNA稳（wěn）定性，并随后导致蛋白质（zhì）合成增（zēng）加。我们的研究（jiū）结果（guǒ）确定了（le）m6A甲基化（huà）在调（diào）节细（xì）胞命运决定中的新（xīn）功能，并证明动态m6A甲基化组（zǔ）是可逆TKI耐（nài）受状态的额外表观遗（yí）传驱（qū）动因子，为癌症中的耐药性提供了机制典（diǎn）型范例。
3Cell:m6A可以控制哺乳动（dòng）物（wù）的皮质神经元的发生
由Mett13 / Mett14甲基转（zhuǎn）移酶复合物催化产生的N6-甲基（jī）腺（xiàn）苷（m6A）是最普遍的mRNA内（nèi）部修饰。 m6A是否（fǒu）调节哺乳动物的（de）大脑（nǎo）发育是未知的。在这（zhè）里（lǐ），我们显示胚胎小鼠（shǔ）脑中Mettl14敲除下（xià），m6A缺失，延（yán）长了神经胶质（zhì）细（xì）胞（bāo）的细胞周（zhōu）期，并（bìng）将皮质神经发生延伸到（dào）出生后阶（jiē）段；通过（guò）Mettl3敲（qiāo）除，也得到（dào）了类似的现象（xiàng）。胚胎小鼠（shǔ）皮层的m6A测（cè）序显示，m6A主（zhǔ）要富集在（zài）转录因子，神（shén）经发生（shēng），细胞周期和神经元分化的（de）mRNA中（zhōng），m6A标记（jì）促进其衰老。进（jìn）一（yī）步的分析发现皮质神经干细胞中（zhōng）以（yǐ）前未被认可的（de）转录模式中，m6A信号也调节前脑（nǎo）组织中的人皮质神（shén）经发生。小鼠与人类皮（pí）质神经发（fā）生之间的（de）m6A-mRNA全基（jī）因组的（de）比（bǐ）较，揭（jiē）示了人特（tè）异性m6A标记（jì）的转录本（běn）与脑（nǎo）障碍风险基（jī）因相关（guān）。
亮（liàng）点
m 6 A缺失，导致（zhì）皮质神经原始细胞（bāo）的细胞周期延长；
经过比较小鼠及人类的m 6 A图谱，呈现出保守及独（dú）特性；
m 6 A促进标记（jì）的神（shén）经发生相关（guān）的转（zhuǎn）录本被延迟（chí）降解；
转录（lù）本的提前印记对于（yú）神经元的发（fā）生是必需的。
4Molecular Cell :FTO在细胞（bāo）核和细胞质中介导的差（chà）异m6A，m6Am和m1A去甲基化（huà）
已（yǐ）经提出脂肪量和（hé）肥胖相关蛋白（FTO）通过全基（jī）因组关联研究（GWAS）与人类肥胖相关联。已显示FTO的遗传变异与食物（wù）摄入增（zēng）加有关，而FTO中的功能丧失（shī）突变导致严重的（de）生长迟（chí）缓和CNS缺（quē）陷。
由于（yú）这些有趣的表型（xíng），已经（jīng）广泛致力于（yú）鉴定底物和理解（jiě）FTO的生物学（xué）功能（néng）。FTO被鉴定为（wéi）第一（yī）种RNA去甲基（jī）化酶，其在体（tǐ）外和细胞中催化mRNA中N6-甲基腺苷（m6A）甲基化（huà）的逆转。 m6A是哺（bǔ）乳（rǔ）动物mRNA中最（zuì）丰富（fù）的内部修（xiū）饰。已知（zhī）m6Am的m6A部分是FTO的体外底物，最（zuì）近的研究表明m6Am通过（guò）阻止DCP2介导的脱帽和microRNA介导的mRNA降解来稳定mRNA。然（rán）而，FTO去除m6Am的功能相关性（xìng）尚未（wèi）得（dé）到充分探索。
在该项研（yán）究组中，何川研究组证实FTO可以从纯化的多腺苷酸化（huà）RNA中有（yǒu）效地（dì）去甲基化m6A和m6Am。何川（chuān）研（yán）究组发现细（xì）胞核和细胞（bāo）质中的FTO定位在（zài）细胞类型之间变化，并且FTO在细胞核和细胞（bāo）质中具（jù）有不（bú）同的底物（wù）库（kù）。何（hé）川研究组进一步鉴定了FTO的其他RNA底物，包（bāo）括（kuò）tRNA中的（de）N1-甲基腺苷（m1A），U6 RNA中的m6A，以及小核RNA（snRNA）中的内部（bù）和（hé）帽m6Am。该研（yán）究提（tí）供了迄今为止FTO介导的RNA去（qù）甲基化的最全面的景观（guān）。它揭示（shì）了由FTO介导的核（hé）与细胞质去甲基化所赋予的先前未被认可的空（kōng）间调节，其对靶RNA发挥（huī）不同的作（zuò）用。
5Nature cell biology:m6A mRNA甲基化（huà）是子宫内膜癌的致癌机制
N6-甲基（jī）腺苷（m6A）是人类最普（pǔ）遍的信使RNA修饰形（xíng）式。这种修改（gǎi）是可（kě）逆的，其生物学效应主要是（shì）通（tōng）过“写入”、“橡皮（pí）”和“读取（qǔ）”蛋白来介导的。所（suǒ）谓的“写入（rù）”复（fù）合（hé）物，核心部分为METTL3–METTL14 m6A甲基（jī）转移（yí）酶，还包括其他调控因子（zǐ）亚单元，作用是催化m6mRNA甲基化。至少有两（liǎng）种橡皮擦（cā）酶FTO和（hé）ALKBH 5介导了甲基化的逆反应（yīng）。m6甲（jiǎ）基化的转录被读（dú）取器蛋（dàn）白质锁识别（bié），该蛋白（bái）可以调节（jiē）mRNA前（qián）处理、翻译和退化。在哺乳动物中，m6A依赖的（de）mRNA调节（jiē）是必不可少的。m6A甲基化（huà）的缺陷影响（xiǎng）很多（duō）的生物过（guò）程。特别（bié）的是，m6A mRNA甲基化（huà）通过影响细胞（bāo）分化（huà）过程中mRNA的转换而调节干细胞的（de）自我（wǒ）更新和分（fèn）化，并在（zài）胚胎发育过程中对转录组的转（zhuǎn）换起（qǐ）重要作用（yòng）。与这些作（zuò）用（yòng）一致（zhì），m6A mRNA甲基化是一种影响多（duō）种癌症发生（shēng）和发展的途径（jìng）。
m6mRNA甲基化对干细胞和癌细胞（bāo）生长和增殖有着重要影响。不过（guò），m6A甲基化如何影响细胞生长，哪些基础途径和机制（zhì）介（jiè）导这些变化仍未完全阐明。本文研究子宫内膜癌中的这个问题，其中测序研究（jiū）发现了（le）m6A甲基转移（yí）酶亚（yà）基METTL 14的频繁突变。研究（jiū）人员发现与（yǔ）对应的（de）正常（cháng）子宫内膜相（xiàng）比，约（yuē）有70%的子宫内（nèi）膜肿瘤细胞中m6A甲基（jī）化（huà）有（yǒu）减（jiǎn）少的趋势。这些减少的（de）m6A甲基化（huà）可（kě）能是由METTL 14的突（tū）变或降低METTL 3甲基转移酶（méi）的表达。通过METTL 14突变或METTL 3下调（diào），降低m6A mRNA在子宫内膜（mó）癌细胞中的（de）水平，可促进体外和活体细胞增殖和致瘤性。子（zǐ）宫内膜（mó）癌患者肿瘤和（hé）细（xì）胞系的m6A -seq特征（zhēng）显示m6A mRNA甲基化可以通（tōng）过改变影响（xiǎng）AKT信（xìn）号通路的关键酶（méi）的表达来促进细（xì）胞（bāo）增殖。抑（yì）制AKT活化可以逆转（zhuǎn）m6A甲基化减少（shǎo）引起的增殖增加。这些结果（guǒ）共同表（biǎo）明了m6A mRNA甲基化为子宫内膜癌的致癌（ái）机（jī）制，m6A甲基（jī）化可以作为（wéi）AKT信号调（diào）节因（yīn）子。
正（zhèng）常子宫内膜（左（zuǒ））和子宫内膜癌（右）
这些发现可能适用于（yú）子宫内膜癌以外由AKT信号（hào）增强所导致的其他癌症（zhèng）。其他类型可以通过AKT激活的肿（zhǒng）瘤（liú）可以利用异常（cháng）的RNA甲基化来获得生存和生长优势。事实（shí）上，也有其他研究（jiū）观（guān）察到干细胞和癌细胞的增殖随着m6A甲基化的减少而（ér）增（zēng）加。当这篇论文被审查时，据报道，m6A甲（jiǎ）基（jī）化会影响AML中AKT的活性，以及肾细胞癌30T细胞分化。虽然本文的结（jié）果表明m6A甲（jiǎ）基化促进（jìn）子宫内膜肿瘤发生，其他癌症也与METTL 3高表达（dá）和m6A甲（jiǎ）基化增加（jiā）有（yǒu）关（guān），也可能涉及（jí）不（bú）同的（de）机制。然而，我们的（de）结（jié）果表（biǎo）明，通过（guò）m6A甲基化调（diào）节AKT的活性，可能是一种影响一系列其他生物（wù）过程的一般生长控制机制，这（zhè）将是未（wèi）来探索的一个新（xīn）方向。
6Molecular Cell:Zc3h13调节核RNA m6A甲（jiǎ）基（jī）化和小鼠胚胎干细胞自我更新
基（jī）因表达调控是（shì）生命活动的核心事件之一。RNA化学（xué）修饰是基因表达（dá）调（diào）控的重要手段。RNA m6A修饰广泛存在于病毒、细（xì）菌、单细胞生物和酵母等多个（gè）物（wù）种中，是真核生物mRNA上发生最为（wéi）广泛（fàn）的内部化学修（xiū）饰。
Zc3h13与WTAP，Virilizer和Hakai互（hù）作
RNA m6A修饰参与调（diào）节mRNA稳定性、剪接（jiē）加工、转（zhuǎn）运以及翻译等一系列（liè）mRNA加工（gōng）代谢过程，对（duì）mRNA的命运决定（dìng）发挥重要作用（yòng）。越来越（yuè）多的科学（xué）证据显（xiǎn）示mRNA m6A修饰在细（xì）胞分化、生物个（gè）体发育（yù）及癌（ái）症疾病发生等一（yī）系（xì）列生命过（guò）程中（zhōng）具有（yǒu）重要作用，成（chéng）为近年来表观转录组学的研（yán）究热点（diǎn）之一（yī）。
Zc3h13调节mESCs中的（de）mRNA m6A
哺乳动（dòng）物细胞中约25%的（de）mRNA有m6A修（xiū）饰，围绕（rào）该修饰的甲基转移（yí）酶复合物（wù）、去甲基转移酶和识别蛋白的研究较多，但是参（cān）与该修饰的调控（kòng）蛋白以及该（gāi）修饰的位点特异性调控机制依（yī）然（rán）不完全（quán）清楚。在该论文中（zhōng），研究者报道了Zc3h13是一个（gè）调控RNA m6A修饰的新成（chéng）员。研（yán）究发（fā）现，在（zài）小鼠（shǔ）胚胎干（gàn）细胞中抑制Zc3h13表（biǎo）达（dá）导致mRNA m6A水平显著降低，且这（zhè）些下降的m6A主（zhǔ）要（yào）发生在mRNA的3’端非编码区（qū）域。
Zc3h13控制WTAP，Virilizer和Hakai的核定位
此前，有（yǒu）报道显示Zc3h13存在于一（yī）个进化上保守的复（fù）合物Zc3h13-WTAP-Virilizer-Hakai之（zhī）中。研究者在（zài）探讨Zc3h13对m6A调控的分子（zǐ）机（jī）制研（yán）究中发（fā）现（xiàn）Zc3h13对m6A的调（diào）节（jiē）是（shì）通过控制复合物成员WTAP/Virilizer/Hakai的细胞定位（wèi）而（ér）发生作用（yòng）的。抑制Zc3h13表（biǎo）达（dá）导致复合物成员WTAP、Virilizer及（jí）Hakai蛋（dàn）白发生由细胞核向细胞（bāo）质的转移，同时伴（bàn）随甲（jiǎ）基转移酶Mettl3和Mettl14蛋白核内组分的减少，从而抑制m6A的形成。
Zc3h13丧失损害mESC自我更新
有意思的是，在细胞中（zhōng）敲（qiāo）低（dī）WTAP、Virilizer和Hakai，Zc3h13的核（hé）内定（dìng）位并不受影（yǐng）响，这提示了Zc3h13在该复合物的细胞定位中（zhōng）具有独特的作用；同（tóng）时，也为揭示m6A 修饰（shì）的特（tè）异调控机制提供了（le）线索。此外，研究者还发现敲低Zc3h13会损害小鼠胚胎干细（xì）胞的自我更新潜能并促进（jìn）细（xì）胞的分化，为m6A途径调节小鼠胚胎干细（xì）胞的多潜（qián）能性提供（gòng）了进一步的证据和线索（suǒ）。
文章模（mó）型
复旦大（dà）学刁建（jiàn）波副研究员、施扬教授（shòu）、石（shí）雨（yǔ）江教授和芝（zhī）加哥（gē）大学何川教授为论（lùn）文的共同通讯作者（zhě）。复旦大学（xué）生物医学研（yán）究院博士研究生温菁、吕（lǚ）瑞途（tú）和博士后马红辉为（wéi）论文的共同第一作者。
7Cell Research:5-羟甲（jiǎ）基胞嘧啶在（zài）循环无细胞DNA中的特（tè）征是人类癌症的（de）诊断生物标志（zhì）物（wù）
DNA修饰如5-甲基胞嘧（mì）啶（5mC）和5-羟甲基（jī）胞嘧啶（5hmC）是已知影响哺乳动物基（jī）因表达的表观遗（yí）传学（xué）标记。鉴于（yú）它们在人（rén）类基因组中的广泛分布特（tè）性，与（yǔ）基因表达密切相关（guān）和高度的化学稳定性，这些DNA表观遗传标记可（kě）以作为癌症诊断的理想生物标志物（wù）。利用（yòng）高度敏感和（hé）选择性的化（huà）学标记技术，何川等人在这里收集了最近诊（zhěn）断患有结直肠癌，胃（wèi）癌，胰腺癌，肝癌或甲状（zhuàng）腺（xiàn）癌的患者和来自90个健康个体的正常组织样品，进行对循环无细（xì）胞DNA（cfDNA）5hmC分析。
去甲基化过程
发现（xiàn）5hmC主（zhǔ）要分（fèn）布在转（zhuǎn）录（lù）活性区域，与开放的染（rǎn）色质和活性组蛋白修饰（shì）相（xiàng）一致。在cfDNA中鉴定出可靠（kào）的（de）癌症相关的5hmC标签，这是特定癌症类型（xíng）的（de）特征。基于5hmC的（de）循环（huán）cfDNA生物标志物（wù）对（duì）结肠直肠癌和胃癌具有高（gāo）度预（yù）测（cè）性，优于常（cháng）规生物标（biāo）志物（wù），与来自（zì）组织活检的5hmC生物标志物相当。因（yīn）此，这种新的策略可以导（dǎo）致从血液样本的（de）分析中发（fā）展有效的（de），微创的（de）癌症诊断（duàn）和预后方法。
癌细胞释（shì）放DNA到血液
胞嘧啶甲基化（形成5-甲基胞嘧啶，5mC）是影响基因（yīn）表达的公认的表观（guān）遗传（chuán）学修（xiū）饰【1,2】。 DNA的5mC重（chóng）构在哺乳动（dòng）物（wù）发育和细（xì）胞（bāo）分化以及癌症发生，进展（zhǎn）和治疗反应过（guò）程中广泛使用【3,4】。哺乳动物基因（yīn）组中的活性去（qù）甲基（jī）化（huà）是由将5mC修（xiū）饰氧（yǎng）化为5-羟甲基胞（bāo）嘧（mì）啶（5hmC）【5,6】，以及进一步转化为（wéi）5-甲酰基胞（bāo）嘧啶（5fC）和5-羧基胞嘧啶（5caC）的TET家（jiā）族的双（shuāng）加氧酶完成【7,8,9】。 “中间”5hmC不仅（jǐn）标志着活跃（yuè）的（de）去甲基化，而且（qiě）还是一个相（xiàng）对稳定（dìng）的（de）DNA标记，具有不同的表观遗传角色【2,10-15】。 5hmC在各种哺乳动（dòng）物细胞和（hé）组织中最近的全基因组测序图谱支持其作为基因表达（dá）的标记（jì）的（de）作用【16-21】;它在增强子，gene body和启动子富集（jí），5hmC的变（biàn）化与基因表达水平的变化相关【22,23】。
高通量测（cè）序
来自循环血液中不同组织的无细（xì）胞DNA（cfDNA）的发现对临床具有革命性的潜在应用【24】。基于液体活检的（de）生物（wù）标志（zhì）物和（hé）检测工具与现有的诊（zhěn）断和预（yù）后（hòu）方法（fǎ）相（xiàng）比具有显著（zhe）的优势，包括微创（chuàng）。因此（cǐ），他们具有成本效益的潜力，可以促进更（gèng）高的（de）患者依从性（xìng）和临床便利性，从而（ér）实现动态监测【25】。
人类（lèi）癌症的cfDNA中，检测5hmC的生物（wù）标志（zhì）物（wù）
肿瘤相（xiàng）关的cfDNA体（tǐ）细胞突变（biàn）已经（jīng）显示与肿瘤（liú）组织共享（xiǎng），尽（jìn）管低（dī）的（de）突变频（pín）率和（hé）缺乏来（lái）源组织的信息阻（zǔ）碍了（le）检（jiǎn）测（cè）的敏（mǐn）感性。 5mC和5hmC来自液（yè）体活组织检查的（de）cfDNA可以作为平（píng）行（háng）或（huò）更有价值的生物标（biāo）志物（wù），用于人类疾病的非侵入性诊断和（hé）预后（hòu），因为它们概（gài）括了相关细胞（bāo）状态中的基因表达变化。如果可以灵敏地（dì）检测这些胞嘧啶修（xiū）饰模式，则可以鉴定疾病特异性生物标志物，用于（yú）早期的肿（zhǒng）瘤检测，诊断和预后。
5hmC在癌细胞的差（chà）异化富集
高（gāo）通（tōng）量测序是检测（cè）全基因（yīn）组胞嘧啶修饰模式的（de）理想平台（tái）。全基因组亚硫（liú）酸氢（qīng）盐测序或替代（dài）方法已应用于生物标志物（wù）研究【26-28】。组织和癌症（zhèng）特异性甲基化位（wèi）点在跟踪来自循环血的（de）来源组织中，表现出有希（xī）望的潜力（lì）。然（rán）而，5mC主要（yào）作为人（rén）类基因（yīn）组中高背景水平的（de）抑制性标记，并且其用亚硫酸氢盐（yán）处理的测序一直受到（dào）广泛的（de）DNA降解。利用羟甲基的存在（zài），选择性化学（xué）标记（jì）可应用于使用低水平的DNA以高灵敏度检测5hmC。在这里，何川等研究组（zǔ）建立了5hmC临床诊断技术，用于cfDNA 5hmC分析。显（xiǎn）示显示cfDNA的5hmC差异富（fù）集，是实体瘤的优秀（xiù）标记。
胰腺癌5hmC分布状况
癌症cfDNA的动态在很大（dà）程度上还（hái）不清（qīng）楚。在简化的模型情（qíng）况下，肿瘤组织的（de）gDNA被释放到血浆（jiāng）中并且经历降解，达到与来自正常健康（kāng）组织的背景cfDNA类似的平衡。基因座特异（yì）性5hmC修饰（shì）似乎（hū）是5hmC水平（píng）的（de）主要决定因素（sù），具有（yǒu）组织特异性，然后癌症状态增加额外的变化层。这些组织，以及在较小的程度上（shàng）肿瘤组织释放的DNA中的癌症特（tè）异性信号（hào），略（luè）微改变（biàn）背（bèi）景血（xuè）浆cfDNA的5hmC修饰谱。从肿（zhǒng）瘤组织中释放的cfDNA越多，转移（yí）越大（dà），给区分肿瘤来源的生（shēng）物（wù）学和临（lín）床变化提供了（le）更大的（de）能力（lì）。因此（cǐ），整（zhěng）合来自不同组织（zhī）类型的gDNA的5hmC概（gài）况，以实现对癌（ái）症（zhèng）生物标志（zhì）物的疾病特（tè）异性（xìng）的未（wèi）来评估，将是（shì）至（zhì）关重要的。
胃癌中5hmC分布状（zhuàng）况（kuàng）
此外，实体瘤由癌干（gàn）细胞和（hé）癌细（xì）胞组成，在由（yóu）白细（xì）胞，间充（chōng）质（zhì）细胞（bāo）和细胞外基质构成的微环（huán）境（jìng）中。肿瘤进（jìn）展启（qǐ）动了（le）以缺氧和血（xuè）管（guǎn）形（xíng）成（chéng）为特（tè）征的局部环境（jìng）的（de）变化梯度。在生长的肿瘤及其周围的细胞（bāo）内（nèi），可能存在广泛（fàn）的（de）变异（yì）性，使（shǐ）得某些类型的细（xì）胞倾向于凋亡并将（jiāng）DNA释放到循环中。
血浆（jiāng）cfDNA中观察到癌症相关5hmC变化的起源
何川等研究组预计在（zài）血浆cfDNA中（zhōng）观察到的5hmC的癌症（zhèng）相关变（biàn）化（huà）是由肿瘤组织内或周围的不同组细胞贡献的。肿瘤（liú）相关组织的单细胞或（huò）细胞类型特异性5hmC分析和使用适当的细（xì）胞类型标（biāo）记物，将揭示这些修饰的细胞特异性的程（chéng）度和分布（bù），并进一步阐明有（yǒu）助于在（zài）血浆cfDNA中（zhōng）观察到癌症（zhèng）相关的5hmC变化。这是这个学科所要达到的意图（tú），同时也是（shì）未来的（de）发展方向。
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